Kilde: Medical Micro
Efter COVID-19-udbruddet blev to mRNA-vacciner hurtigt godkendt til markedsføring, hvilket har tiltrukket sig mere opmærksomhed omkring udviklingen af nukleinsyrelægemidler.I de senere år har en række nukleinsyrelægemidler, der har potentialet til at blive blockbuster-lægemidler, offentliggjort kliniske data, der dækker hjerte- og stofskiftesygdomme, leversygdomme og en række sjældne sygdomme.Nukleinsyrelægemidler forventes at blive de næste småmolekylære lægemidler og antistoflægemidler.Den tredjestørste type lægemiddel.
Nukleinsyre-lægemiddelkategori
Nukleinsyre er en biologisk makromolekylær forbindelse dannet ved polymerisering af mange nukleotider og er et af livets mest basale stoffer.Nukleinsyrelægemidler er en række forskellige oligoribonukleotider (RNA) eller oligodeoxyribonukleotider (DNA) med forskellige funktioner, som direkte kan virke på sygdomsfremkaldende målgener eller mål-mRNA'er til behandling af sygdomme på genniveau Rollen af.
▲ Synteseprocessen fra DNA til RNA til protein (Billedkilde: bing)
På nuværende tidspunkt omfatter de vigtigste nukleinsyrelægemidler antisense-nukleinsyre (ASO), lille interfererende RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), lille aktiverende RNA (saRNA), messenger-RNA (mRNA), aptamer og ribozym., Antistofnukleinsyrekonjugerede lægemidler (ARC) osv.
Udover mRNA har forskning og udvikling af andre nukleinsyrelægemidler også fået mere opmærksomhed i de senere år.I 2018 blev verdens første siRNA-lægemiddel (Patisiran) godkendt, og det var det første nukleinsyrelægemiddel, der brugte LNP-leveringssystemet.I de senere år er markedshastigheden for nukleinsyrelægemidler også accelereret.Alene i 2018-2020 er der 4 siRNA-lægemidler, Tre ASO-lægemidler blev godkendt (FDA og EMA).Derudover har Aptamer, miRNA og andre områder også mange lægemidler i den kliniske fase.
Fordele og udfordringer ved nukleinsyrelægemidler
Siden 1980'erne er forskningen og udviklingen af target-baserede nye lægemidler gradvist udvidet, og en lang række nye lægemidler er blevet opdaget;traditionelle kemiske lægemidler med små molekyler og antistoflægemidler udøver begge farmakologiske virkninger ved at binde sig til målproteiner.Målproteinerne kan være enzymer, receptorer, ionkanaler osv.
Selvom småmolekylære lægemidler har fordelene ved nem produktion, oral administration, bedre farmakokinetiske egenskaber og nem passage gennem cellemembraner, påvirkes deres udvikling af targetets lægemiddelbarhed (og om målproteinet har den passende lommestruktur og størrelse)., Dybde, polaritet osv.);ifølge en artikel i Nature2018 kan kun 3.000 af de ~20.000 proteiner kodet af det menneskelige genom være lægemidler, og kun 700 har tilsvarende lægemidler udviklet (i Hovedsageligt små molekyle kemikalier).
Den største fordel ved nukleinsyrelægemidler er, at forskellige lægemidler kun kan udvikles ved at ændre nukleinsyrens basesekvens.Sammenlignet med lægemidler, der virker på det traditionelle proteinniveau, er dets udviklingsproces enkel, effektiv og biologisk specifik;sammenlignet med behandling på genomisk DNA-niveau har nukleinsyrelægemidler ingen risiko for genintegration og er mere fleksible på behandlingstidspunktet.Medicinen kan stoppes, når der ikke er behov for behandling.
Nukleinsyrelægemidler har åbenlyse fordele såsom høj specificitet, høj effektivitet og langtidsvirkning.Men med mange fordele og accelereret udvikling står nukleinsyrelægemidler også over for forskellige udfordringer.
Den ene er RNA-modifikation for at øge stabiliteten af nukleinsyrelægemidler og reducere immunogenicitet.
Den anden er udviklingen af bærere for at sikre stabiliteten af RNA under nukleinsyreoverførselsprocessen og nukleinsyrelægemidler til at nå målceller/målorganer;
Den tredje er forbedringen af lægemiddelleveringssystemet.Hvordan man forbedrer lægemiddelleveringssystemet for at opnå den samme effekt med lave doser.
Kemisk modifikation af nukleinsyrelægemidler
Eksogene nukleinsyrelægemidler skal overvinde adskillige forhindringer for at komme ind i kroppen for at spille en rolle.Disse forhindringer har også forårsaget vanskeligheder i udviklingen af nukleinsyrelægemidler.Men med udviklingen af nye teknologier er nogle af problemerne allerede blevet løst ved kemisk modifikation.Og gennembruddet inden for leveringssystemteknologi har spillet en afgørende rolle i udviklingen af nukleinsyrelægemidler.
Kemisk modifikation kan øge RNA-lægemidlers evne til at modstå nedbrydning af endogene endonukleaser og exonukleaser og i høj grad øge lægemidlers effektivitet.For siRNA-lægemidler kan kemisk modifikation også øge selektiviteten af deres antisense-strenge for at reducere off-target RNAi-aktivitet og ændre fysiske og kemiske egenskaber for at forbedre leveringsevnerne.
1. Kemisk modifikation af sukker
I det tidlige stadie af udvikling af nukleinsyrelægemiddel udviste mange nukleinsyreforbindelser god biologisk aktivitet in vitro, men deres aktivitet in vivo var stærkt reduceret eller helt tabt.Hovedårsagen er, at umodificerede nukleinsyrer let nedbrydes af enzymer eller andre endogene stoffer i kroppen.Den kemiske modifikation af sukker omfatter hovedsageligt modifikationen af 2-positions hydroxyl (2'OH) af sukker til methoxy (2'OMe), fluor (F) eller (2'MOE).Disse modifikationer kan med succes øge aktivitet og selektivitet, reducere virkninger uden for målet og reducere bivirkninger.
▲Kemisk modifikation af sukker (billedkilde: reference 4)
2. Fosforsyreskeletmodifikation
Den mest almindeligt anvendte kemiske modifikation af phosphatrygraden er phosphorthioat, det vil sige, at et ikke-brodannende oxygen i nukleotidets phosphatrygrad erstattes med svovl (PS-modifikation).PS-modifikationen kan modstå nedbrydning af nukleaser og forbedre interaktionen mellem nukleinsyrelægemidler og plasmaproteiner.Bindingskapacitet, reducere renal clearance rate og øge halveringstiden.
▲Transformation af phosphorthioat (billedkilde: reference 4)
Selvom PS kan reducere affiniteten af nukleinsyrer og målgener, er PS-modifikation mere hydrofob og stabil, så det er stadig en vigtig modifikation til at interferere med små nukleinsyrer og antisense-nukleinsyrer.
3. Modifikation af den femleddede ring af ribose
Modifikationen af den fem-leddede ring af ribose kaldes den tredje generations kemiske modifikation, herunder broforbundne nukleinsyre-låste nukleinsyre-BNA'er, peptidnukleinsyre-PNA, phosphorodiamid-morpholino-oligonukleotid PMO, disse modifikationer kan yderligere forbedre nukleinsyrelægemidlers modstandsdygtighed over for nukleaser, etc.
4. Andre kemiske modifikationer
Som svar på de forskellige behov for nukleinsyrelægemidler foretager forskere normalt modifikationer og transformationer på baser og nukleotidkæder for at øge stabiliteten af nukleinsyrelægemidler.
Indtil videre er alle RNA-målrettede lægemidler godkendt af FDA kemisk konstruerede RNA-analoger, der understøtter nytten af kemisk modifikation.Enkeltstrengede oligonukleotider for specifikke kemiske modifikationskategorier adskiller sig kun i rækkefølge, men de har alle lignende fysiske og kemiske egenskaber og har derfor fælles farmakokinetik og biologiske egenskaber.
Levering og administration af nukleinsyrelægemidler
Nukleinsyrelægemidler, der udelukkende er afhængige af kemisk modifikation, nedbrydes stadig let hurtigt i blodcirkulationen, er ikke lette at akkumulere i målvæv og er ikke lette at effektivt trænge ind i målcellemembranen for at nå virkningsstedet i cytoplasmaet.Derfor er kraften i leveringssystemet nødvendig.
På nuværende tidspunkt er nukleinsyre-lægemiddelvektorer hovedsageligt opdelt i virale og ikke-virale vektorer.Førstnævnte indbefatter adenovirus-associeret virus (AAV), lentivirus, adenovirus og retrovirus osv. Disse indbefatter lipidbærere, vesikler og lignende.Fra markedsførte lægemidlers perspektiv er virale vektorer og lipidbærere mere modne i leveringen af mRNA-lægemidler, mens små nukleinsyrelægemidler bruger flere bærere eller teknologiplatforme såsom liposomer eller GalNAc.
Til dato er de fleste nukleotidterapier, inklusive næsten alle godkendte nukleinsyrelægemidler, blevet administreret lokalt, såsom øjne, rygmarv og lever.Nukleotider er normalt store hydrofile polyanioner, og denne egenskab betyder, at de ikke let kan passere gennem plasmamembranen.Samtidig kan oligonukleotid-baserede terapeutiske lægemidler normalt ikke krydse blod-hjerne-barrieren (BBB), så levering til centralnervesystemet (CNS) er den næste udfordring for nukleinsyrelægemidler.
Det er værd at bemærke, at nukleinsyresekvensdesign og nukleinsyremodifikation i øjeblikket er i fokus for forskere på området.Til kemisk modifikation, kemisk modificeret nukleinsyre, ikke-naturlig nukleinsyresekvensdesign eller forbedring, nukleinsyresammensætning, vektorkonstruktion, nukleinsyresyntesemetoder osv. Tekniske emner er generelt patenterbare ansøgningsemner.
Tag den nye coronavirus som et eksempel.Da dets RNA er et stof, der findes i naturlig form i naturen, kan "den nye coronaviruss RNA" ikke i sig selv gives patent.Men hvis en videnskabelig forsker for første gang isolerer eller udvinder RNA eller fragmenter, der ikke er kendt i teknologien, fra det nye coronavirus og anvender det (for eksempel transformerer det til en vaccine), så kan både nukleinsyren og vaccinen tildeles patentrettigheder i henhold til loven.Derudover er de kunstigt syntetiserede nukleinsyremolekyler i forskningen af det nye coronavirus, såsom primere, prober, sgRNA, vektorer osv., alle patenterbare objekter.
Afsluttende bemærkninger
Forskellig fra mekanismen for traditionelle småmolekylære kemiske lægemidler og antistoflægemidler kan nukleinsyrelægemidler udvide lægemiddelopdagelsen til det genetiske niveau før proteiner.Det er forudsigeligt, at med den kontinuerlige udvidelse af indikationer og den kontinuerlige forbedring af leverings- og modifikationsteknologier, vil nukleinsyrelægemidler popularisere flere sygdomspatienter og virkelig blive en anden klasse af eksplosive produkter efter småmolekylære kemiske lægemidler og antistoflægemidler.
Referencematerialer:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Visdomsmester."Analyse af nukleinsyrelægemidlers patenterbarhed"
4. CICC: nukleinsyremedicin, tiden er inde
Relaterede produkter:
Indlægstid: 24. september 2021
