Kilde: WuXi AppTec

De seneste år har området for RNA-terapi vist en eksplosiv tendens -Alene inden for de seneste 5 år er 11 RNA-terapier blevet godkendt af FDA, og dette antal overstiger endda summen af ​​tidligere godkendte RNA-terapier!Sammenlignet med traditionelle terapier kan RNA-terapi hurtigt udvikle målrettede terapier med en højere succesrate, så længe gensekvensen af ​​målet er kendt.På den anden side er de fleste RNA-terapier stadig kun tilgængelige til behandling af sjældne sygdomme, og udviklingen af ​​sådanne terapier står stadig over for adskillige udfordringer med hensyn til terapiens holdbarhed, sikkerhed og levering.I dagens artikel, denindholdsteam fra WuXi AppTec vil gennemgå fremskridtene inden for RNA-terapi i det forløbne år og se frem til fremtiden for dette nye felt med læserne.

▲ 11 RNA-terapier eller -vacciner er blevet godkendt af FDA inden for de seneste 5 år

Fra sjældne sygdomme til almindelige sygdomme blomstrer flere blomster

I den nye kroneepidemi blev mRNA-vaccinen født ud af ingenting og har fået bred opmærksomhed fra industrien.Eftergennembrud i udviklingen af ​​infektionssygdomsvacciner, er en anden stor udfordring for mRNA-teknologien at udvide anvendelsesområdet til behandling og forebyggelse af flere sygdomme.
Blandt dem,Individualiserede cancervacciner er et vigtigt anvendelsesområde for mRNA-teknologi, og vi har også set positive kliniske resultater af flere kræftvacciner i år.I denne måned er den individualiserede kræftvaccine udviklet i fællesskab af Moderna og Merck, kombineret med PD-1-hæmmeren Keytruda,reducerede risikoenaf tilbagefald eller død hos patienter med stadium III og IV melanom efter fuldstændig tumorresektion med 44 % (sammenlignet med Keytruda monoterapi).Pressemeddelelsen påpegede, at det er første gang, at en mRNA-kræftvaccine har vist effekt i behandlingen af ​​melanom i et randomiseret klinisk forsøg, som er en skelsættende begivenhed i udviklingen af ​​mRNA-kræftvacciner.
Derudover kan mRNA-vacciner også øge den terapeutiske virkning af celleterapi.For eksempel påpegede en undersøgelse fra BioNTech, at hvis patienter først infunderes med en lav dosis CLDN6-målrettet CAR-T-behandlingBNT211og derefter injiceret med en mRNA-vaccine, der koder for CLDN6, kan de stimulere CAR-T-celler in vivo ved at udtrykke CLDN6 på overfladen af ​​antigen-præsenterende celler.Amplifikation, hvorved anticancer-effekten forstærkes.Foreløbige resultater viste, at 4 ud af 5 patienter, som fik kombinationsbehandlingen opnåede et delvist respons, eller 80 %.

Udover mRNA-terapi har oligonukleotidterapi og RNAi-terapi også opnået gode resultater med at udvide omfanget af sygdomme.Ved behandling af kronisk hepatitis B kan næsten 30 % af patienterne ikke påvise hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B virus DNA in vivo efter brug af antisense oligonukleotidbehandlingenbepirovirsen udviklet i fællesskab af GSK og Ionisi 24 uger.Hos nogle patienter var disse markører for hepatitis B, selv 24 uger efter behandlingens ophør, stadig uopdagelige i kroppen.
Tilfældigvis RNAi-terapienVIR-2218 i fællesskab udviklet af Vir Biotechnology og Alnylam blev kombineretmed interferon α, og i fase 2 kliniske undersøgelser lykkedes det heller ikke for ca. 30 % af kroniske hepatitis B-patienter at påvise hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg).Derudover udviklede disse patienter antistoffer mod hepatitis B-protein, hvilket viste et positivt immunsystemrespons.Tager disse resultater sammen, påpeger industrien, at RNA-terapi kan være nøglen til en funktionel kur mod hepatitis B.
Dette kunne kun være begyndelsen på RNA-terapi for almindelige sygdomme.Ifølge Alnylams R&D-pipeline udvikler den også RNAi-terapier til behandling af hypertension, Alzheimers sygdom og ikke-alkoholisk steatohepatitis, og fremtiden er værd at se frem til.

At bryde igennem flaskehalsen ved levering af RNA-terapi

Levering af RNA-terapi er en af ​​flaskehalsene, der begrænser dens anvendelse.Forskere udvikler også en række teknologier til specifikt at levere RNA-terapi til andre organer og væv end leveren.
En af de potentielle metoder er at "binde" terapeutiske RNA'er med vævsspecifikke molekyler.For eksempel annoncerede Avidity Biosciences for nylig, at deres teknologiplatform kan koble monoklonale antistoffer til oligonukleotider tilbinder effektivt siRNA'er.sendes til skeletmuskulaturen.Pressemeddelelsen påpegede, at det er første gang, at siRNA med succes kan målrettes og leveres til humant muskelvæv, hvilket er et stort gennembrud inden for RNA-terapi.

Billedkilde: 123RF

Ud over antistofkonjugeringsteknologi "opgraderer" en række virksomheder, der udvikler lipidnanopartikler (LNP), også sådanne bærere.For eksempel, ReCode Therapeuticbruger sin unikke Selective Organ Targeting LNP Technology (SORT) til at levere en række forskellige typer RNA-terapi til lunger, milt, lever og andre organer.I år annoncerede virksomheden færdiggørelsen af ​​en serie B-finansieringsrunde på USD 200 millioner, hvor venturekapitalafdelingerne i Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi og andre store farmaceutiske virksomheder deltager i investeringen.Kernal Biologics, som også modtog $25 millioner i serie A-finansiering i år, udvikler også LNP'er, der ikke akkumuleres i leveren, men kan levere mRNA til målceller såsom hjernen eller specifikke tumorer.
Orbital Therapeutics, som debuterede i år, tager også leveringen af ​​RNA-terapi som en vigtig udviklingsretning.Ved at integrere RNA-teknologi og leveringsmekanismer forventer virksomheden at bygge en unik RNA-teknologiplatform, der kan forlænge holdbarheden og halveringstiden for innovative RNA-terapier og levere dem til en række forskellige celle- og vævstyper.

En ny type RNA-terapi dukker op i det historiske øjeblik

Fra den 21. december i år, inden for RNA-terapi, har der været 31 finansieringsbegivenheder i tidlige stadier (se metodikken i slutningen af ​​artiklen for detaljer), der involverer 30 banebrydende virksomheder (én virksomhed har modtaget finansiering to gange), med et samlet finansieringsbeløb på 1,74 milliarder amerikanske dollars.Analysen af ​​disse virksomheder viser, at investorer er mere optimistiske med hensyn til de banebrydende virksomheder, der forventes at løse mange udfordringer ved RNA-terapi, for fuldt ud at realisere potentialet i RNA-terapi og gavne flere patienter.
Og der er nye virksomheder, der udvikler helt nye typer RNA-terapi.I modsætning til traditionelle oligonukleotider, RNAi eller mRNA, forventes de nye typer RNA-molekyler udviklet af disse virksomheder at bryde igennem flaskehalsen i eksisterende terapier.
Cirkulært RNA er et af de hot spots i industrien.Sammenlignet med lineært mRNA kan den cirkulære RNA-teknologi udviklet af et banebrydende firma kaldet Orna Therapeutics undgå at blive genkendt af det medfødte immunsystem og exonukleaser, som ikke kun reducerer immunogeniciteten markant, men også har højere stabilitet.Derudover, sammenlignet med lineært RNA, er den foldede konformation af cirkulært RNA mindre, og mere cirkulært RNA kan fyldes med den samme LNP, hvilket forbedrer leveringseffektiviteten af ​​RNA-terapi.Disse funktioner kan hjælpe med at forbedre styrken og holdbarheden af ​​RNA-terapi.
I år gennemførte virksomheden en serie B-finansieringsrunde på USD 221 millioner og nåede også en forsknings- ogudviklingssamarbejde med Merck på op til 3,5 mia.Derudover bruger Orna også cirkulært RNA til direkte at generere CAR-T-terapi hos dyr, hvilket afslutter et bevis forkoncept.
Ud over cirkulært RNA er selvforstærkende mRNA (samRNAs) teknologi også blevet favoriseret af investorer.Denne teknologi er baseret på selvamplifikationsmekanismen for RNA-vira, som kan inducere replikation af samRNA-sekvenser i cytoplasmaet, forlænge ekspressionskinetikken af ​​mRNA-terapi og derved reducere hyppigheden af ​​administration.Sammenlignet med traditionelt lineært mRNA er samRNA i stand til at opretholde lignende proteinekspressionsniveauer ved ca. 10 gange lavere doser.I år modtog RNAimmune, som fokuserer på udviklingen af ​​dette felt, US$27 millioner i Serie A-finansiering.
tRNA-teknologi er også værd at se frem til.Den tRNA-baserede terapi kan "ignorere" den forkerte stopkodon, når cellen laver proteinet, så det normale fuldlængde protein produceres.Fordi der er langt færre typer stopkodoner end associerede sygdomme, har tRNA-terapi potentialet til at udvikle en enkelt terapi, der kan behandle mange sygdomme.I år har hC Bioscience, som fokuserer på tRNA-terapi, rejst i alt 40 millioner USD i serie A-finansiering.

Epilogue

Som en ny behandlingsmodel har RNA-terapi opnået en rivende udvikling i de senere år, og mange terapier er blevet godkendt.Fra den seneste udvikling i branchen kan det ses, at banebrydende RNA-terapier udvider rækken af ​​sygdomme, som sådanne terapier kan behandle, overvinder forskellige flaskehalse i målrettet levering og udvikler nye RNA-molekyler for at overvinde begrænsningerne ved eksisterende terapier med hensyn til effektivitet og holdbarhed.flere udfordringer.I denne nye æra af RNA-terapi kan disse banebrydende virksomheder blive industriens fokus i de næste par år.

Relaterede produkter:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/