For nylig er tre genterapilægemidler blevet godkendt til markedsføring, nemlig: (1) Den 21. juli 2022 annoncerede PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT), at dens AAV-genterapi Upstaza™ blev godkendt af Europa-Kommissionen. til markedsføring).(2) Den 17. august 2022 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) Bluebird Bios genterapi Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) til behandling af beta-thalassæmi.Godkendelsen af ​​terapien i USA er uden tvivl en "hjælp i sneen" for Bluebird Bio, som er i finanskrise.(3) Den 24. august 2022 annoncerede BioMarin Pharmaceutical (BioMarin), at Europa-Kommissionen godkendte den betingede markedsføring af ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), en genterapi mod hæmofili A, til behandling af patienter uden historie med FVIII-faktorhæmmere og negative AAV5-hæmofile-patienter med AAV5-hæmophilia-antistoffer til voksne: philia En genterapi godkendt til markedsføring).Indtil videre er 41 genterapimedicin blevet godkendt til markedsføring på verdensplan.

Gen er den grundlæggende genetiske enhed, der kontrollerer egenskaber.Bortset fra generne fra nogle vira, som er sammensat af RNA, er generne fra de fleste organismer sammensat af DNA.De fleste sygdomme i organismen er forårsaget af interaktionen mellem gener og miljø, og mange sygdomme kan helbredes eller lindres i det væsentlige gennem genterapi.Genterapi anses for at være en revolution inden for medicin og farmaci.De brede genterapi-lægemidler omfatter lægemidler baseret på DNA-modificerede DNA-lægemidler (såsom viral vektor-baserede in vivo-genterapi-lægemidler, in vitro-genterapi-lægemidler, nøgne plasmid-lægemidler osv.) og RNA-lægemidler (såsom antisense-oligonukleotid-lægemidler, siRNA-lægemidler og mRNA-genterapi osv.);snævert definerede Genterapi-lægemidler omfatter hovedsageligt plasmid-DNA-lægemidler, genterapi-lægemidler baseret på virale vektorer, genterapi-lægemidler baseret på bakterielle vektorer, genredigeringssystemer og celleterapi-lægemidler, der er genetisk modificerede in vitro.Efter mange års omkransende udvikling har genterapi-lægemidler opnået inspirerende kliniske resultater.(eksklusive DNA-vacciner og mRNA-vacciner), er 41 genterapilægemidler blevet godkendt til markedsføring i verden.Med lanceringen af ​​produkter og den hurtige udvikling af genterapiteknologi er genterapi ved at indlede en periode med rivende udvikling.

Klassificering af genterapi (Billedkilde: Biologisk Jingwei)

Denne artikel oplister 41 genterapier, der er blevet godkendt til markedsføring (undtagen DNA-vacciner og mRNA-vacciner).

1. In vitro genterapi

(1) Strimvelis

Virksomhed: Udviklet af GlaxoSmithKline (GSK).

Time to market: Godkendt af EU i maj 2016.

Indikationer: Til behandling af svær kombineret immundefekt (SCID).

Bemærkninger: Den generelle proces ved denne terapi er først at opnå patientens egne hæmatopoietiske stamceller, udvide og dyrke dem in vitro og derefter bruge retrovirus til at introducere en kopi af det funktionelle ADA (adenosin deaminase) gen i deres hæmatopoietiske stamceller og til sidst overføre de modificerede hæmatopoietiske stamceller.Hæmatopoietiske stamceller infunderes tilbage i kroppen.Kliniske resultater viste, at 3-års overlevelsesraten for ADA-SCID-patienter behandlet med Strimvelis var 100 %.

(2) Zalmoxis

Firma: Produceret af MolMed, Italien.

Time to market: Opnået betinget EU-markedsføringstilladelse i 2016.

Indikationer: Det bruges til adjuverende behandling af immunsystemet hos patienter efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Bemærkninger: Zalmoxis er en allogen T-celle selvmordsgen-immunterapi modificeret af retroviral vektor.1NGFR og HSV-TK Mut2 selvmordsgenerne tillader folk at bruge ganciclovir til enhver tid til at dræbe T-celler, der forårsager ugunstige immunresponser, forhindre yderligere forringelse af GVHD, der kan forekomme, og genoprette immunfunktionen hos patienter med haploidentisk HSCT efter operation Escort.

(3) Invossa-K

Virksomhed: Udviklet af TissueGene (KolonTissueGene) firma.

Time to market: Godkendt til notering i Sydkorea i juli 2017.

Indikationer: Til behandling af degenerativ knæled.

Bemærkninger: Invossa-K er en allogen cellegenterapi, der involverer humane chondrocytter.Allogene celler er genetisk modificerede in vitro, og de modificerede celler kan udtrykke og udskille transformerende vækstfaktor β1 (TGF-β1) efter intraartikulær injektion.β1), og derved forbedre symptomerne på slidgigt.Kliniske resultater viser, at Invossa-K betydeligt kan forbedre knæarthritis.Licensen blev tilbagekaldt af Sydkoreas lægemiddelregulator i 2019, fordi producenten forkert mærkede de anvendte ingredienser.

(4) Zynteglo

Virksomhed: Udviklet af det amerikanske bluebird bio (bluebird bio) firma.

Time to market: Godkendt af EU i 2019 og godkendt af FDA i august 2022.

Indikationer: Til behandling af transfusionsafhængig β-thalassæmi.

Bemærkninger: Zynteglo er en lentiviral in vitro genterapi, som bruger en lentiviral vektor til at introducere en funktionel kopi af det normale β-globingen (βA-T87Q-globingen) i hæmatopoietiske stamceller fjernet fra patienter., og derefter infundere disse genetisk modificerede autologe hæmatopoietiske stamceller tilbage i patienten.Når først patienten har et normalt βA-T87Q-globingen, kan de producere et normalt HbAT87Q-protein, som effektivt kan reducere eller eliminere behovet for blodtransfusioner.Det er en engangsterapi designet til at erstatte livslange blodtransfusioner og livslang medicin til patienter på 12 år og ældre.

(5) Skysona

Virksomhed: Udviklet af det amerikanske bluebird bio (bluebird bio) firma.

Time to market: Godkendt af EU til markedsføring i juli 2021.

Indikationer: Til behandling af tidlig cerebral adrenoleukodystrofi (CALD).

Bemærkninger: Skysona genterapi er den eneste engangs genterapi godkendt til behandling af tidlig cerebral adrenoleukodystrofi (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) er en hæmatopoietisk stamcelle lentiviral in vitro genterapi Lenti-D.Den generelle proces for terapien er som følger: autologe hæmatopoietiske stamceller udtages fra patienten, modificeres in vitro af lentivirus, der bærer det humane ABCD1-gen, og infunderes derefter tilbage i patienten.Til behandling af patienter under 18 år med ABCD1-genmutation og CALD.

(6) Kymriah

Virksomhed: Udviklet af Novartis.

Time to market: Godkendt af FDA i august 2017.

Indikationer: Behandling af precursor B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL) og recidiverende og refraktær DLBCL.

Bemærkninger: Kymriah er et lentiviralt in vitro-genterapilægemiddel, verdens første godkendte CAR-T-terapi, rettet mod CD19 og bruger den co-stimulerende faktor 4-1BB.Prisen er $475.000 i USA og $313.000 i Japan.

(7) Yescarta

Virksomhed: Udviklet af Kite Pharma, et datterselskab af Gilead.

Time to market: Godkendt af FDA i oktober 2017.

Indikationer: Til behandling af recidiverende eller refraktær storcellet B-celle lymfom.

Bemærkninger: Yescarta er en retroviral in vitro genterapi.Det er den anden godkendte CAR-T-terapi i verden.Den er rettet mod CD19 og bruger den costimulerende faktor for CD28.Prisen i USA er $373.000.

(8) Tecartus

Virksomhed: Udviklet af Gilead (GILD).

Time to market: Godkendt af FDA i juli 2020.

Indikationer: Til recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom.

Bemærkninger: Tecartus er en autolog CAR-T-celleterapi rettet mod CD19 og er den tredje CAR-T-terapi, der er godkendt til markedsføring i verden.

(9) Breyanzi

Virksomhed: Udviklet af Bristol-Myers Squibb (BMS).

Time to market: Godkendt af FDA i februar 2021.

Indikationer: Relapserende eller refraktær (R/R) storcellet B-celle lymfom (LBCL).

Bemærkninger: Breyanzi er en in vitro-genterapi baseret på lentivirus, og den fjerde CAR-T-terapi, der er godkendt til markedsføring i verden, rettet mod CD19.Godkendelsen af ​​Breyanzi er en milepæl for Bristol-Myers Squibb inden for cellulær immunterapi, som Bristol-Myers erhvervede, da det købte Celgene for 74 milliarder dollars i 2019.

(10) Abecma

Virksomhed: Udviklet i fællesskab af Bristol-Myers Squibb (BMS) og bluebird bio.

Time to market: Godkendt af FDA i marts 2021.

Indikationer: Recidiverende eller refraktær myelomatose.

Bemærkninger: Abecma er en lentivirus-baseret in vitro genterapi, verdens første CAR-T-celleterapi rettet mod BCMA, og den femte CAR-T-terapi godkendt af FDA.Lægemiddelprincippet er at udtrykke den kimære BCMA-receptor på patientens autologe T-celler gennem lentivirus-medieret genetisk modifikation in vitro.Før infusionen af ​​cellegenlægemidlet modtog patienten to forbindelser af cyclophosphamid og fludarabin til forbehandling.Behandling for at fjerne umodificerede T-celler fra patienten og derefter infundere de modificerede T-celler tilbage i patientens krop for at opsøge og dræbe BCMA-udtrykkende cancerceller.

(11) Libmeldy

Virksomhed: Udviklet af Orchard Therapeutics.

Time to market: Godkendt af EU til notering i december 2020.

Indikationer: Til behandling af metakromatisk leukodystrofi (MLD).

Bemærkninger: Libmeldy er en genterapi baseret på lentiviral in vitro genmodifikation af autologe CD34+ celler.Kliniske data viser, at en enkelt intravenøs infusion af Libmeldy er effektiv til at modificere forløbet af tidligt opstået MLD og alvorlig motorisk og kognitiv svækkelse hos ubehandlede patienter i samme alder.

(12) Benoda

Virksomhed: Udviklet af WuXi Junuo.

Time to market: Officielt godkendt af NMPA i september 2021.

Indikationer: Behandling af recidiverende eller refraktær storcellet B-celle lymfom (r/r LBCL) hos voksne patienter efter andenlinje eller mere systemisk behandling.

Bemærkninger: Benoda er en anti-CD19 CAR-T genterapi, og det er også kerneproduktet af WuXi Junuo.Det er det andet CAR-T-produkt, der er godkendt i Kina, bortset fra recidiverende/refraktær storcellet B-celle lymfom.Derudover planlægger WuXi Junuo også at udvikle Ruiki Orenza-injektion til behandling af forskellige andre indikationer, herunder follikulært lymfom (FL), mantelcellelymfom (MCL), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), andenlinie diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) og akut lymfatisk leukæmi (ALL).

(13) CARVYKTI

Firma: Legend Bios første godkendte produkt.

Time to market: Godkendt af FDA i februar 2022.

Indikationer: Behandling af recidiverende eller refraktær myelomatose (R/R MM).

Bemærkninger: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, refereret til som Cilta-cel) er en CAR-T-celle-immun genterapi med to enkeltdomæne-antistoffer rettet mod B-cellemodningsantigen (BCMA).Dataene viser, at CARVYKTI viste en samlet responsrate på op til 98 % hos patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som havde modtaget fire eller flere tidligere behandlinger, inklusive proteasomhæmmere, immunmodulatorer og anti-CD38 monoklonale antistoffer.

2. In vivo genterapi baseret på virale vektorer

(1) Gendicine/genfødt

Virksomhed: Udviklet af Shenzhen Saibainuo Company.

Time to market: Godkendt til notering i Kina i 2003.

Indikationer: Til behandling af planocellulært karcinom i hoved og hals.

Bemærkninger: Rekombinant human p53 adenovirus injektion Gendicine/Jinshengsheng er et adenovirus vektor genterapi lægemiddel med uafhængige intellektuelle ejendomsrettigheder ejet af Shenzhen Saibainuo Company.Lægemidlet er sammensat af normalt humant tumorsuppressorgen p53 og kunstigt modificeret rekombinant replikationsdeficient Human adenovirus type 5 er sammensat af human adenovirus type 5. Førstnævnte er hovedstrukturen af ​​lægemidlet til at udøve antitumoreffekt, og sidstnævnte fungerer hovedsageligt som en bærer.Adenovirusvektoren bærer det terapeutiske gen p53 ind i målcellen og udtrykker tumorsuppressorgenet p53 i målcellen.Produktet kan opregulere forskellige anti-cancergener og nedregulere aktiviteterne af forskellige onkogener og derved forstærke kroppens antitumoreffekt og opnå formålet med at dræbe tumorer.

(2) Rigvir

Virksomhed: Udviklet af det lettiske firma Latima.

Time to market: Godkendt i Letland i 2004.

Indikationer: Til behandling af melanom.

Bemærkninger: Rigvir er en genterapi baseret på en genmodificeret ECHO-7 enterovirusvektor, som er blevet brugt i Letland, Estland, Polen, Armenien, Hviderusland og andre steder, og som også er ved at blive registreret hos EMA i Den Europæiske Union..Kliniske tilfælde over de seneste ti år har bevist, at Rigvir onkolytisk virus er sikkert og effektivt og kan forbedre overlevelsesraten for melanompatienter med 4-6 gange.Derudover er terapien også velegnet til en række andre kræftformer, herunder tyktarmskræft, bugspytkirtelkræft, blærekræft.kræft, nyrekræft, prostatakræft, lungekræft, livmoderkræft, lymfosarkom mv.

(3) Oncorine/Ankerui

Firma: Udviklet af Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Time to market: Godkendt til notering i Kina i 2005.

Indikationer: Behandling af hoved- og halstumorer, leverkræft, bugspytkirtelkræft, livmoderhalskræft og andre kræftformer.

Bemærkninger: Oncorine er et onkolytisk virusgenterapiprodukt, der anvender adenovirus som vektor.Det opnåede onkolytiske adenovirus kan replikere specifikt i tumorer, der mangler eller unormalt p53-gen, hvilket forårsager tumorcellelyse og derved dræber tumorceller.uden at beskadige normale celler.Kliniske resultater viser, at Anke Rui har god sikkerhed og effekt for en række forskellige maligne tumorer.

(4) Glybera

Virksomhed: Udviklet af uniQure.

Time to market: Godkendt i Europa i 2012.

Indikationer: Behandling af lipoproteinlipase-mangel (LPLD) med alvorlige eller tilbagevendende episoder af pancreatitis på trods af en strengt begrænset fedtdiæt.

Bemærkninger: Glybera (alipogen tiparvovec) er et genterapilægemiddel baseret på AAV som vektor.Denne terapi bruger AAV som vektor til at overføre det terapeutiske gen LPL til muskelceller, således at de tilsvarende celler kan producere en vis mængde lipoproteinlipase, Den spiller en rolle i lindring af sygdom, og denne terapi er effektiv i lang tid efter én administration (effekten kan vare i mange år).Lægemidlet blev afnoteret i 2017, og årsagerne til dets afnotering kan være relateret til to faktorer: for høje priser og begrænset markedsefterspørgsel.Den gennemsnitlige pris for en enkelt behandling af lægemidlet er så høj som 1 million amerikanske dollars, og kun én patient har købt og brugt det indtil videre.Selvom sygeforsikringsselskabet refunderede det for 900.000 amerikanske dollars, er det også en stor belastning for forsikringsselskabet.Derudover er indikationen for lægemidlet for sjælden, med en forekomst på omkring 1 ud af 1 million og en høj grad af fejldiagnosticering.

(5) Imlygisk

Virksomhed: Udviklet af Amgen.

Time to market: I 2015 blev det godkendt til notering i USA og EU.

Indikationer: Behandling af melanomlæsioner, der ikke kan fjernes fuldstændigt ved operation.

Bemærkninger: Imlygic er et genetisk modificeret (sletter dets ICP34.5 og ICP47 genfragmenter og indsætter det humane granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor GM-CSF gen i viruset) svækket herpes simplex virus type 1 (HSV-1) onkolytisk virus, den første FDA-godkendte genterapi for genterapi.Indgivelsesmetoden er intralæsionel injektion.Direkte injektion i melanomlæsioner kan forårsage brud på tumorceller og frigive tumorafledte antigener og GM-CSF for at fremme antitumorimmunresponser.

(6) Luxturna

Virksomhed: Udviklet af Spark Therapeutics, et Roche-datterselskab.

Time to market: Godkendt af FDA i 2017 og derefter godkendt til markedsføring i Europa i 2018.

Indikationer: Til behandling af børn og voksne med synstab på grund af mutationer i den dobbelte kopi af RPE65-genet, men med tilstrækkeligt antal levedygtige retinale celler.

Bemærkninger: Luxturna er en AAV-baseret genterapi, der administreres ved subretinal injektion.Genterapien bruger AAV2 som bærer til at introducere en funktionel kopi af det normale RPE65-gen i patientens retinale celler, således at de tilsvarende celler udtrykker det normale RPE65-protein for at kompensere for defekten i patientens RPE65-protein og derved forbedre patientens syn.

(7) Zolgensma

Virksomhed: Udviklet af AveXis, et datterselskab af Novartis.

Time to market: Godkendt af FDA i maj 2019.

Indikationer: Behandling af spinal muskelatrofi (Spinal Muscular Atrophy, SMA) patienter under 2 år.

Bemærkninger: Zolgensma er en genterapi baseret på AAV-vektor.Dette lægemiddel er den eneste engangsbehandlingsplan for spinal muskelatrofi, der er godkendt til markedsføring i verden.side, er en milepæl fremskridt.Denne genterapi bruger scAAV9-vektoren til at introducere det normale SMN1-gen i patienter via intravenøs infusion, hvilket producerer normalt SMN1-protein og forbedrer derved funktionen af ​​berørte celler såsom motorneuroner.I modsætning hertil kræver SMA-lægemidlerne Spinraza og Evrysdi gentagen dosering over en lang periode, hvor Spinraza administreres som en spinalinjektion hver fjerde måned, og Evrysdi, et dagligt oralt lægemiddel.

(8) Delytact

Virksomhed: Udviklet af Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Tid til markedsføring: Betinget godkendelse fra det japanske ministerium for sundhed, arbejde og velfærd (MHLW) i juni 2021.

Indikationer: Til behandling af malignt gliom.

Bemærkninger: Delytact er det fjerde onkolytiske virusgenterapiprodukt, der er godkendt globalt og det første onkolytiske virusprodukt, der er godkendt til behandling af malignt gliom.Delytact er en genetisk manipuleret herpes simplex virus type 1 (HSV-1) onkolytisk virus udviklet af Dr. Todo og kolleger.Delytact introducerer en yderligere deletionsmutation i G207-genomet af anden generation af HSV-1, hvilket forbedrer dets selektive replikation i cancerceller og induktionen af ​​antitumorimmunresponser, samtidig med at en høj sikkerhedsprofil opretholdes.Delytact er den første tredjegenerations onkolytiske HSV-1, der i øjeblikket er i klinisk evaluering.Godkendelsen af ​​Delytact i Japan var baseret på et enkelt-arms fase 2 klinisk forsøg.Hos patienter med recidiverende glioblastom opfyldte Delytact det primære endepunkt for et års overlevelse, og resultaterne viste, at Delytact klarede sig bedre end G207.Stærk replikation og højere antitumoraktivitet.Dette er effektivt i solide tumormodeller, herunder bryst-, prostata-, schwannom-, nasopharyngeal, hepatocellulær, kolorektale, maligne perifere nerveskedetumorer og skjoldbruskkirtelkræft.

(9) Upstaza

Virksomhed: Udviklet af PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time to market: Godkendt af EU i juli 2022.

Indikation: For aromatisk L-aminosyre decarboxylase (AADC) mangel, godkendt til behandling af patienter 18 måneder og ældre.

Bemærkninger: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) er en in vivo genterapi med adeno-associeret virus type 2 (AAV2) som vektor.Patienten er syg på grund af en mutation i genet, der koder for AADC-enzymet.AAV2 bærer et sundt gen, der koder for AADC-enzymet.Den terapeutiske effekt opnås i form af genetisk kompensation.I teorien er en enkelt dosis effektiv i lang tid.Det er den første markedsførte genterapi, der sprøjtes direkte ind i hjernen.Markedsføringstilladelsen gælder for alle 27 EU-medlemslande samt Island, Norge og Liechtenstein.

(9) Roctavian

Virksomhed: Udviklet af BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Time to market: Godkendt af EU i august 2022.

Indikationer: Til behandling af voksne patienter med svær hæmofili A uden en anamnese med FVIII faktorhæmning og AAV5 antistof negativ.

Bemærkninger: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) bruger AAV5 som vektor og bruger den humane leverspecifikke promotor HLP til at drive ekspressionen af ​​human koagulationsfaktor otte (FVIII) med B-domænet deleteret.Europa-Kommissionens beslutning om at godkende markedsføringen af ​​valoctocogen roxaparvovec er baseret på de overordnede data fra lægemidlets kliniske udviklingsprogram.Blandt dem viste det kliniske fase III-forsøg GENEr8-1, at sammenlignet med data fra året før indskrivning, efter en enkelt infusion af valoctocogen roxaparvovec, havde forsøgspersonerne en signifikant lavere årlig blødningsrate (ABR), mindre hyppig brug af rekombinante faktor VIII (F8) proteinpræparater eller en signifikant stigning i F8-blodaktiviteten i kroppen.Efter 4 ugers behandling var forsøgspersonernes årlige F8-brug og behandlingskrævende ABR reduceret med henholdsvis 99 % og 84 %, en statistisk signifikant forskel (p<0,001).Sikkerhedsprofilen var gunstig, hvor ingen forsøgspersoner oplevede F8-faktorhæmning, malignitet eller trombotiske bivirkninger, og ingen behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger (SAE'er) blev rapporteret.

3. Små nukleinsyrelægemidler

(1) Vitravene

Virksomhed: Udviklet i fællesskab af Ionis Pharma (tidligere Isis Pharma) og Novartis.

Time to market: Godkendt af FDA og EU EMA i 1998 og 1999.

Indikationer: Til behandling af cytomegalovirus retinitis hos HIV-positive patienter.

Bemærkninger: Vitravene er et antisense oligonukleotidlægemiddel og det første oligonukleotidlægemiddel godkendt til markedsføring i verden.I begyndelsen af ​​markedet var markedets efterspørgsel efter anti-cytomegalovirus-lægemidler meget presserende;derefter på grund af udviklingen af ​​højaktiv antiretroviral terapi faldt antallet af cytomegalovirustilfælde kraftigt.På grund af den lave markedsefterspørgsel blev stoffet frigivet i 2002 og 2006 Tilbagetrækning i EU-lande og USA.

(2) Macugen

Virksomhed: Udviklet i fællesskab af Pfizer og Eyetech.

Time to market: Godkendt til notering i USA i 2004.

Indikationer: Til behandling af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration.

Bemærkninger: Macugen er et pegyleret modificeret oligonukleotidlægemiddel, der kan målrette og binde til vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF165 isoform), og administreres ved intravitreal injektion.

(3) Defitelio

Firma: Udviklet af Jazz.

Time to market: Godkendt af EU i 2013 og godkendt af FDA i marts 2016.

Indikationer: Til behandling af hepatisk veneokklusiv sygdom forbundet med nyre- eller pulmonal dysfunktion efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Bemærkninger: Defitelio er et oligonukleotidlægemiddel, en blanding af oligonukleotider med plasminegenskaber.Den blev trukket tilbage i 2009 af kommercielle årsager.

(4) Kynamro

Virksomhed: Udviklet i fællesskab af Ionis Pharma og Kastle.

Tid til markedsføring: Godkendt i USA som lægemiddel til sjældne sygdomme i 2013.

Indikationer: Til adjuverende behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

Bemærkninger: Kynamro er et antisense-oligonukleotidlægemiddel, et antisense-oligonukleotid rettet mod humant apo B-100 mRNA.Kynamro indgives som 200 mg subkutant en gang om ugen.

(5) Spinraza

Virksomhed: Udviklet af Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: Godkendt af FDA i december 2016.

Indikationer: Til behandling af spinal muskelatrofi (SMA).

Bemærkninger: Spinraza (nusinersen) er et antisense oligonukleotidlægemiddel.Spinraza kan ændre RNA-splejsningen af ​​SMN2-genet ved at binde til splejsningsstedet for SMN2 exon 7 og derved øge produktionen af ​​fuldt funktionelt SMN-protein.I august 2016 udnyttede BIOGEN Corporation sin option på at erhverve Spinrazas globale rettigheder.Spinraza begyndte sit første kliniske forsøg med mennesker i 2011. På kun 5 år blev det godkendt af FDA i 2016, hvilket afspejler FDA's fulde anerkendelse af dets effektivitet.Lægemidlet blev godkendt til markedsføring i Kina i april 2019. Hele godkendelsescyklussen for Spinraza i Kina er mindre end 6 måneder.Det er 2 år og 2 måneder siden, at Spinraza første gang blev godkendt i USA.Sådan en blockbuster udenlandsk sjælden sygdom nyt lægemiddel er i Hastigheden af ​​notering i Kina er allerede meget høj.Dette skyldes også "Meddelelse om udgivelsen af ​​den første liste over oversøiske nye lægemidler, der er påtrængende behov for klinisk forskning", udstedt af Center for Lægemiddelevaluering den 1. november 2018, som blev inkluderet i den første batch af 40 vigtige udenlandske nye lægemidler til accelereret gennemgang, og Spinraza rangeret i.

(6) Exondys 51

Virksomhed: Udviklet af AVI BioPharma (senere omdøbt til Sarepta Therapeutics).

Time to market: Godkendt af FDA i september 2016.

Indikationer: Til behandling af Duchenne muskeldystrofi (DMD) med DMD genmutation i exon 51 overspringsgen.

Bemærkninger: Exondys 51 er et antisense oligonukleotidlægemiddel.Antisense-oligonukleotidet kan binde til exon 51-positionen af ​​præ-mRNA'et i DMD-genet, hvilket resulterer i dannelsen af ​​modent mRNA.Excision, der derved delvis korrigerer mRNA-læserammen, hjælper patienten med at syntetisere nogle funktionelle former for dystrofin, der er kortere end det normale protein, og derved forbedre patientens symptomer.

(7) Tegsedi

Virksomhed: Udviklet af Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: Godkendt af EU til markedsføring i juli 2018.

Indikationer: Til behandling af arvelig transthyretin amyloidose (hATTR).

Bemærkninger: Tegsedi er et antisense-oligonukleotid-lægemiddel rettet mod transthyretin-mRNA.Det er verdens første godkendte lægemiddel til behandling af hATTR.Indgivelsesmetoden er subkutan injektion.Lægemidlet reducerer produktionen af ​​ATTR-protein ved at målrette mRNA fra transthyretin (ATTR), og har et godt fordel-risiko-forhold i behandlingen af ​​ATTR.Hverken sygdomsstadie eller tilstedeværelse af kardiomyopati var relevant.

(8) Onpattro

Virksomhed: Udviklet i fællesskab af Alnylam og Sanofi.

Time to market: Godkendt til notering i USA i 2018.

Indikationer: Til behandling af arvelig transthyretin amyloidose (hATTR).

Bemærkninger: Onpattro er et siRNA-lægemiddel rettet mod transthyretin-mRNA, som reducerer produktionen af ​​ATTR-protein i leveren og akkumulering af amyloidaflejringer i perifere nerver ved at målrette transthyretins mRNA (ATTR)., og derved forbedre og lindre sygdomssymptomer.

(9) Givlaari

Virksomhed: Udviklet af Alnylam Corporation.

Time to market: Godkendt af FDA i november 2019.

Indikationer: Til behandling af akut hepatisk porfyri (AHP) hos voksne.

Bemærkninger: Givlaari er et siRNA-lægemiddel, det andet siRNA-lægemiddel godkendt til markedsføring efter Onpattro.Lægemidlet administreres subkutant og målretter mRNA'et for nedbrydning af ALAS1-proteinet.Månedlig Givlaari-behandling kan signifikant og vedvarende reducere niveauet af ALAS1 i leveren, hvorved niveauerne af neurotoksisk ALA og PBG reduceres til normalområdet, og derved lindre patientens sygdomssymptomer.Dataene viste, at patienter behandlet med Givlaari havde en 74 % reduktion i antallet af sygdomsudbrud sammenlignet med placebogruppen.

(10) Vyondys53

Virksomhed: Udviklet af Sarepta Therapeutics.

Time to market: Godkendt af FDA i december 2019.

Indikation: Til behandling af DMD-patienter med dystrofin-gen exon 53 splejsningsmutation.

Bemærkninger: Vyondys 53 er et antisense oligonukleotidlægemiddel.Oligonukleotidlægemidlet er rettet mod splejsningsprocessen af ​​dystrofin-mRNA-precursor.I den indirekte proces med dystrofin-mRNA-precursor blev den eksterne Exon 53 delvist splejset ud, dvs. ikke til stede på modent mRNA, og blev designet til at producere et trunkeret, men stadig funktionelt dystrofinprotein, og derved forbedre træningskapaciteten hos patienter.

(11) Waylivra

Virksomhed: Udviklet af Ionis Pharmaceuticals og dets datterselskab Akcea Therapeutics.

Tid til markedsføring: Godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) i maj 2019.

Indikation: Som en supplerende behandling til en kontrolleret diæt hos voksne patienter med familiært chylomikronæmisyndrom (FCS).

Bemærkninger: Waylivra er et antisense oligonukleotidlægemiddel, som er det første lægemiddel, der er godkendt til behandling af FCS i verden.

(12) Leqvio

Virksomhed: Udviklet af Novartis.

Time to market: Godkendt af EU i december 2020.

Indikationer: Til behandling af primær hyperkolesterolæmi hos voksne (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller blandet dyslipidæmi.

Bemærkninger: Leqvio er et siRNA-lægemiddel rettet mod PCSK9 mRNA.Det er verdens første kolesterolsænkende (LDL-C) siRNA-behandling.Indgivelsesmetoden er subkutan injektion.Lægemidlet virker ved RNA-interferens til at sænke PCSK9-proteinniveauer, hvilket igen sænker LDL-C-niveauer.Kliniske data viser, at Leqvio kan reducere LDL-C med ca. 50 % hos patienter, hvis LDL-C-niveauer ikke kan reduceres til målniveauer på trods af maksimalt tolererede doser af statiner.

(13) Oxlumo

Virksomhed: Udviklet af Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: Godkendt af EU i november 2020.

Indikationer: Til behandling af primær hyperoxaluri type 1 (PH1).

Bemærkninger: Oxlumo er et siRNA-lægemiddel rettet mod hydroxysyreoxidase 1 (HAO1) ​​mRNA, som indgives subkutant.Lægemidlet blev udviklet ved hjælp af Alnylams seneste forbedrede stabiliseringskemiske ESC-GalNAc-konjugationsteknologi, som muliggør subkutant administrerede siRNA'er med større persistens og effektivitet.Lægemidlet retter sig mod nedbrydningen eller hæmningen af ​​hydroxysyreoxidase 1 (HAO1) ​​mRNA, reducerer niveauet af glycolatoxidase i leveren og forbruger derefter det nødvendige substrat til produktionen af ​​oxalat og reducerer produktionen af ​​oxalat for at kontrollere sygdomsprogression og forbedre sygdomssymptomer hos patienter.

(14) Viltepso

Virksomhed: Udviklet af NS Pharma, et datterselskab af Nippon Shinyaku.

Time to market: Godkendt af FDA i august 2020.

Indikationer: Til behandling af Duchenne muskeldystrofi (DMD) med DMD genmutation i exon 53 overspringsgen.

Bemærkninger: Viltepso er et phosphorodiamid morpholino oligonukleotid lægemiddel.Dette oligonukleotidlægemiddel kan binde til exon 53-positionen af ​​præ-mRNA'et i DMD-genet, hvilket resulterer i dannelsen af ​​modent mRNA.Exonet fjernes delvist, hvorved mRNA-læserammen delvis korrigeres, hvilket hjælper patienten med at syntetisere nogle funktionelle former for dystrofin, der er kortere end det normale protein, og derved forbedre patientens symptomer.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Virksomhed: Udviklet af Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: Godkendt af FDA i juni 2022.

Indikationer: Til behandling af arvelig transthyretin-amyloidose hos voksne med polyneuropati (hATTR-PN).

Bemærkninger: Amvuttra (Vutrisiran) er et siRNA-lægemiddel rettet mod transthyretin (ATTR) mRNA, som indgives ved subkutan injektion.Vutrisiran er designet baseret på Alnylams Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc konjugeret leveringsplatform med øget styrke og metabolisk stabilitet.Godkendelsen af ​​terapien er baseret på 9-måneders data fra dets kliniske fase III-studie (HELIOS-A), med overordnede resultater, der viser, at terapien forbedrede symptomerne på hATTR-PN, hvor mere end 50 % af patienterne vendte eller stoppede progression.

4. Andre lægemidler til genterapi

(1) Rexin-G

Virksomhed: Udviklet af Epeius Biotech.

Time to market: Godkendt af Philippine Food and Drug Administration (BFAD) i 2005.

Indikationer: Til behandling af fremskredne kræftformer, der er resistente over for kemoterapi.

Bemærkninger: Rexin-G er en genfyldt nanopartikelinjektion.Det introducerer cyclin G1-mutantgenet i målceller gennem retroviral vektor for specifikt at dræbe solide tumorer.Indgivelsesmetoden er intravenøs infusion.Som et tumor-målrettet lægemiddel, der aktivt søger og ødelægger metastaserende kræftceller, har det en vis effekt på patienter, der er ineffektive over for andre kræftlægemidler, herunder målrettede biologiske lægemidler.

(2) Neovasculgen

Virksomhed: Udviklet af Human Stamcells Institute.

Noteringstid: Godkendt til notering i Rusland den 7. december 2011 og derefter noteret i Ukraine i 2013.

Indikationer: Til behandling af perifer arteriel sygdom, herunder svær iskæmi i ekstremiteterne.

Bemærkninger: Neovasculgen er en DNA-plasmidbaseret genterapi, hvor det vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) 165-gen er konstrueret på en plasmidrygrad og infunderet i patienter.

(3) Collategene

Virksomhed: Udviklet i fællesskab af Osaka University og venturekapitalfirmaer.

Noteringstid: Godkendt af det japanske ministerium for sundhed, arbejde og velfærd til notering i august 2019.

Indikationer: Behandling af svær iskæmi i underekstremiteterne.

Bemærkninger: Collategene er en plasmidbaseret genterapi, det første indfødte japanske genterapilægemiddel produceret af AnGes.Hovedkomponenten i dette lægemiddel er et nøgent plasmid, der indeholder gensekvensen for human hepatocytvækstfaktor (HGF).Hvis lægemidlet sprøjtes ind i musklerne i underekstremiteterne, vil den udtrykte HGF fremme dannelsen af ​​nye blodkar omkring de tilstoppede blodkar.Kliniske forsøg har bekræftet dets effektivitet til at forbedre sår.

ENDE