• facebook
  • linkedin
  • Youtube

Med den kontinuerlige udvikling af molekylærbiologisk teknologi har forholdet mellem genmutationer og defekter og sygdomme fået mere og mere dybdegående forståelse.Nukleinsyrer har tiltrukket sig stor opmærksomhed på grund af deres store potentiale for anvendelse i diagnosticering og behandling af sygdomme.Nukleinsyrelægemidler refererer til kunstigt syntetiserede DNA- eller RNA-fragmenter med sygdomsbehandlingsfunktioner.Sådanne lægemidler kan direkte virke på sygdomsfremkaldende målgener eller sygdomsfremkaldende mål-mRNA'er og spille en rolle i behandlingen af ​​sygdomme på genniveau.Sammenlignet med traditionelle småmolekylære lægemidler og antistoflægemidler, kan nukleinsyrelægemidler regulere ekspressionen af ​​sygdomsfremkaldende gener fra roden og har karakteristikaene til at "behandle symptomerne og helbrede den grundlæggende årsag".Nukleinsyrelægemidler har også indlysende fordele, såsom høj effektivitet, lav toksicitet og høj specificitet.Siden det første nukleinsyrelægemiddel fomivirsennatrium blev lanceret i 1998, er mange nukleinsyrelægemidler blevet godkendt til klinisk behandling.

De nukleinsyrelægemidler, der i øjeblikket er på markedet globalt, omfatter hovedsagelig antisense-nukleinsyre (ASO), lille interfererende RNA (siRNA) og nukleinsyreaptamerer.Bortset fra nukleinsyreaptamerer (som kan overstige 30 nukleotider), er nukleinsyrelægemidler sædvanligvis oligonukleotider sammensat af 12 til 30 nukleotider, også kendt som oligonukleotidlægemidler.Derudover har miRNA'er, ribozymer og deoxyribozymer også vist stor udviklingsværdi i behandlingen af ​​forskellige sygdomme.Nukleinsyrelægemidler er blevet et af de mest lovende områder inden for forskning og udvikling af biomedicin i dag.

Eksempler på godkendte nukleinsyrelægemidler

asdsada

Antisense nukleinsyre

Antisense-teknologi er en ny lægemiddeludviklingsteknologi baseret på princippet om Watson-Crick-basekomplementering, der bruger specifikke komplementære DNA- eller RNA-fragmenter, der er syntetiseret eller syntetiseret af organismen, for specifikt at regulere ekspressionen af ​​målgener.Antisense-nukleinsyren har en basesekvens, der er komplementær til mål-RNA'et og kan specifikt binde til det.Antisense-nukleinsyrer indbefatter generelt antisense-DNA, antisense-RNA og ribozymer.Blandt dem indtager antisense-DNA på grund af egenskaberne høj stabilitet og lave omkostninger ved antisense-DNA en dominerende stilling i den nuværende forskning og anvendelse af antisense-nukleinsyrelægemidler.

Fomivirsen natrium (handelsnavn Vitravene) blev udviklet af Ionis Novartis.I august 1998 godkendte FDA det til behandling af cytomegalovirus retinitis hos immunkompromitterede patienter (hovedsageligt AIDS-patienter), og blev det første nukleinsyrelægemiddel, der blev markedsført.Fomivirsen hæmmer partiel proteinekspression af CMV ved at binde til specifikt mRNA (IE2) og regulerer derved ekspressionen af ​​virale gener for at opnå terapeutiske effekter.På grund af fremkomsten af ​​højeffektiv antiretroviral behandling, som i høj grad har reduceret antallet af patienter, annullerede Novartis i 2002 og 2006 markedstilladelsen for Fomivirsen-lægemidler i henholdsvis Europa og USA, og produktet er blevet suspenderet fra markedet.

Mipomersen natrium (handelsnavn Kynamro) er et ASO-lægemiddel udviklet af det franske firma Genzyme.I januar 2013 godkendte FDA det til behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi.Mipomersen hæmmer ekspressionen af ​​ApoB-100-protein (apolipoprotein) ved at binde sig til ApoB-100mRNA og reducerer derved markant humant low-density lipoprotein kolesterol, low-density lipoprotein og andre indikatorer, men på grund af bivirkninger såsom levertoksicitet, afviste EMA også ansøgningen om salg af lægemidlet den 13. december samme dag 2012.

I september 2016 blev Eteplirsen (varenavn Exon 51) udviklet af Sarepta til behandling af Duchennes muskeldystrofi (DMD) godkendt af FDA.DMD-patienter kan normalt ikke udtrykke funktionelt anti-atrofisk protein på grund af mutationer i DMD-genet i kroppen.Eteplirsen binder sig specifikt til exon 51 af proteinets præ-messenger-RNA (Pre-mRNA), fjerner exon 51 og genopretter nogle nedstrømsgener. Den normale ekspression af, transkription og translation for at opnå en del af dystrofin, for at opnå den terapeutiske effekt.

Nusinersen er et ASO-lægemiddel udviklet af Spinraza til behandling af spinal muskelatrofi og blev godkendt af FDA den 23. december 2016. I 2018 blev Inotesen udviklet af Tegsedi til behandling af arvelig transthyretin-amyloidose hos voksne godkendt af FDA.I 2019 blev Golodirsen, udviklet af Sarepta til behandling af Duchennes muskeldystrofi, godkendt af FDA.Det har samme virkningsmekanisme som Eteplirsen, og dets virkningssted bliver exon 53. Samme år blev Volanesorsen, der er udviklet i fællesskab af Ionisand Akcea til behandling af familiær hyperchylomikronæmi, godkendt af det europæiske lægemiddelagentur (EMA).Volanesorsen regulerer triglyceridmetabolismen ved at hæmme produktionen af ​​apolipoprotein C-Ⅲ, men det har også den bivirkning, at det sænker blodpladeniveauet.

 

Defibrotide er en oligonukleotidblanding med plasminegenskaber udviklet af Jazz.Den indeholder 90% DNA enkeltstrenget DNA og 10% DNA dobbeltstrenget.Det blev godkendt af EMA i 2013 og efterfølgende godkendt af FDA til behandling af svære levervener.Okklusiv sygdom.Defibrotid kan øge aktiviteten af ​​plasmin, øge plasminogenaktivatoren, fremme opreguleringen af ​​trombomodulin og reducere ekspressionen af ​​von Willebrand faktor og plasminogenaktivatorhæmmere for at opnå terapeutiske effekter

siRNA     

siRNA er et lille fragment af RNA med en specifik længde og sekvens produceret ved at skære mål-RNA'et.Disse siRNA'er kan specifikt inducere nedbrydningen af ​​mål-mRNA og opnå gendæmpende effekter.Sammenlignet med kemiske lægemidler med små molekyler har den gendæmpende effekt af siRNA-lægemidler høj specificitet og effektivitet.

Den 11. august 2018 blev det første siRNA-lægemiddel patisiran (varenavn Onpattro) godkendt af FDA og officielt lanceret.Dette er en af ​​de vigtigste milepæle i udviklingshistorien for RNA-interferensteknologi.Patisiran er udviklet i fællesskab af Alnylam og Genzyme, et datterselskab af Sanofi.Det er et siRNA-lægemiddel til behandling af arvelig thyroxin-medieret amyloidose.I 2019 blev givosiran (varenavn Givlaari) godkendt af FDA som det andet siRNA-lægemiddel til behandling af akut hepatisk porfyri hos voksne.I 2020 udviklede Alnylam et primært type I lægemiddel til behandling af børn og voksne.Lumasiran med høj oxaluri blev godkendt af FDA.I december 2020 blev Inclisiran, udviklet i fællesskab af Novartis og Alnylam til behandling af hyperkolesterolæmi hos voksne eller blandet dyslipidæmi, godkendt af EMA.

Aptamer

Nukleinsyreaptamerer er oligonukleotider, der kan binde til en række forskellige målmolekyler såsom små organiske molekyler, DNA, RNA, polypeptider eller proteiner med høj affinitet og specificitet.Sammenlignet med antistoffer har nukleinsyreaptamerer karakteristika af simpel syntese, lavere omkostninger og bred vifte af mål og har et bredere potentiale for lægemiddelanvendelse i sygdomsdiagnostik, behandling og forebyggelse.

Pegaptanib er det første nukleinsyreaptamerlægemiddel udviklet af Valeant til behandling af våd aldersrelateret makuladegeneration og blev godkendt af FDA i 2004. Efterfølgende blev det godkendt af EMA og PMDA i januar 2006 og juli 2008 og kom på markedet.Pegaptanib hæmmer angiogenese gennem kombinationen af ​​rumlig struktur og vaskulær endotelvækstfaktor for at opnå terapeutiske effekter.Siden da har det mødt konkurrence fra lignende lægemidler Lucentis, og dets markedsandel er faldet meget.

Nukleinsyrelægemidler er blevet et hot spot på markedet for kliniske lægemidler og nye lægemidler på grund af deres bemærkelsesværdige helbredende effekt og korte udviklingscyklus.Som et spirende stof står det over for udfordringer, mens det står over for muligheder.På grund af dets eksogene karakteristika er specificiteten, stabiliteten og den effektive levering af nukleinsyrer blevet hovedkriteriet for at bedømme, om oligonukleotider kan blive yderst effektive nukleinsyrelægemidler.Effekter uden for mål har altid været et nøglepunkt for nukleinsyrelægemidler, som ikke kan ignoreres.Nukleinsyrelægemidler kan dog påvirke ekspressionen af ​​sygdomsfremkaldende gener fra roden og kan opnå sekvensspecificitet på enkeltbaseniveau, som har karakteristikaene til at "behandle grundårsagen og behandle symptomerne".I lyset af variationen af ​​flere og flere sygdomme er det kun genetisk behandling, der kan opnå permanente resultater.Med den kontinuerlige forbedring, perfektion og fremskridt af relaterede teknologier vil nukleinsyrelægemidler repræsenteret af antisense nukleinsyrer, siRNA og nukleinsyreaptamerer helt sikkert sætte gang i en ny bølge inden for sygdomsbehandling og den farmaceutiske industri.

Referencer:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Markedsanalyse af nukleinsyrelægemidler i mit land og modforanstaltninger[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Forskningsfremskridt inden for farmakologi af markedsførte nukleinsyrelægemidler[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analyse af effektivitet og forskningsfremskridt af markedsførte nukleinsyrelægemidler[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Om forfatteren: Sha Luo, en forsknings- og udviklingsmedarbejder i kinesisk medicin, arbejder i øjeblikket for et stort indenlandsk lægemiddelforsknings- og udviklingsselskab og er engageret i forskning og udvikling af nye kinesiske lægemidler.

Relaterede produkter:

Cell Direct RT-qPCR kit


Indlægstid: 19. november 2021