På Vaccine- og sundhedskonferencen opfordrede eksperter til, at "alle bør være opmærksomme på mRNA-vacciner, som giver mennesker ubegrænset tænkning."Så hvad er en mRNA-vaccine egentlig?Hvordan blev det opdaget, og hvad er dets anvendelsesværdi?Kan det modstå COVID-19, der raser rundt i verden?Har mit land udviklet en mRNA-vaccine med succes?Lad os i dag lære om fortiden og nutiden for mRNA-vacciner.

01
Hvad er mRNA i mRNA-vacciner?

mRNA (Messenger RNA), det vil sige messenger-RNA, er en type enkeltstrenget RNA, der transskriberes fra en DNA-streng som en skabelon og bærer genetisk information, der kan guide proteinsyntesen.I lægmandssprog replikerer mRNA den genetiske information af en streng af dobbeltstrenget DNA i kernen og forlader derefter kernen for at producere proteiner i cytoplasmaet.I cytoplasmaet bevæger ribosomer sig langs mRNA'et, læser dets basesekvens og oversætter det til dets tilsvarende aminosyre og danner i sidste ende et protein (figur 1).

Figur 1 mRNA arbejdsproces

02
Hvad er en mRNA-vaccine, og hvad gør den unik?

mRNA-vacciner introducerer mRNA, der koder for sygdomsspecifikke antigener, i kroppen og bruger værtscellens proteinsyntesemekanisme til at generere antigener og derved udløse et immunrespons.Normalt kan mRNA-sekvenser af specifikke antigener konstrueres i overensstemmelse med forskellige sygdomme, pakkes og transporteres ind i celler ved hjælp af nye lipid-nanocarrier-partikler, og derefter bruges mRNA-sekvenserne af humane ribosomer til at oversætte mRNA-sekvenserne til at producere sygdomsantigenproteiner, som genkendes af autoimmunsystemet efter sekretion for at generere en rolle som immunrespons (Figur) for at opnå en immunrespons.

Figur 2. In vivo virkning af mRNA-vaccine

Så hvad er unikt ved denne type mRNA-vaccine sammenlignet med traditionelle vacciner?mRNA-vacciner er de mest banebrydende tredjegenerationsvacciner, og yderligere forskning er nødvendig for at forbedre deres stabilitet, regulere deres immunogenicitet og udvikle nye leveringsteknologier.

Den første generation af traditionelle vacciner omfatter hovedsageligt inaktiverede vacciner og levende svækkede vacciner, som er de mest udbredte.Inaktiverede vacciner henviser til først at dyrke vira eller bakterier og derefter inaktivere dem med varme eller kemikalier (normalt formalin);levende svækkede vacciner refererer til patogener, der muterer og svækker deres toksicitet efter forskellige behandlinger.men bevarer stadig sin immunogenicitet.Inokulering af det i kroppen vil ikke forårsage forekomst af sygdom, men patogenet kan vokse og formere sig i kroppen, udløse kroppens immunrespons og spille en rolle i at opnå langsigtet eller livslang beskyttelse.

Anden generation af nye vacciner omfatter underenhedsvacciner og rekombinante proteinvacciner.Underenhedsvaccine er en vaccineunderenhedsvaccine fremstillet af de vigtigste beskyttende immunogenkomponenter af patogene bakterier, det vil sige, gennem kemisk nedbrydning eller kontrolleret proteolyse, udvindes og screenes den særlige proteinstruktur af bakterier og vira.Vacciner fremstillet af immunologisk aktive fragmenter;rekombinante proteinvacciner er antigen rekombinante proteiner produceret i forskellige celleekspressionssystemer.

Den tredje generation af banebrydende vacciner omfatter DNA-vacciner og mRNA-vacciner.Det er direkte at introducere det virale genfragment (DNA eller RNA), der koder for et bestemt antigent protein i dyrenes somatiske celler (vaccine-injektion i menneskekroppen) og producere det antigene protein gennem værtscellens proteinsyntesesystem, hvilket inducerer værten til at producere immunitet mod det antigene proteinrespons for at opnå formålet med forebyggelse og behandling af sygdom.Forskellen mellem de to er, at DNA først transskriberes til mRNA og derefter syntetiseres protein, mens mRNA syntetiseres direkte.

03
Opdagelseshistorien og anvendelsesværdien af ​​mRNA-vaccine

Når det kommer til mRNA-vacciner, skal vi nævne en fremragende kvindelig videnskabsmand, Kati Kariko, som har lagt et solidt videnskabeligt forskningsgrundlag for fremkomsten af ​​mRNA-vacciner.Hun var fuld af forskningsinteresse for mRNA, mens hun studerede.I sin mere end 40 års videnskabelige forskerkarriere led hun gentagne tilbageslag, søgte ikke videnskabelige forskningsmidler og havde ikke en stabil videnskabelig forskerstilling, men hun har altid insisteret på mRNA-forskning.

Kati Karito

Der er tre vigtige knudepunkter i fremkomsten af ​​mRNA-vacciner.

I det første trin lykkedes det hende at producere det ønskede mRNA-molekyle gennem cellekultur, men hun stødte på et problem med at få mRNA'et til at fungere i kroppen: Efter at have sprøjtet mRNA'et ind i musen, ville det blive slugt af musens immunsystem.Så mødte hun Weissman.De brugte et molekyle i tRNA kaldet pseudouridin til at få mRNA til at undgå immunresponset.][2].
I det andet trin, omkring 2000, studerede prof. Pieter Cullis lipid nanoteknologi LNP'er til in vivo levering af siRNA til gendæmpningsapplikationer [3][4].Weissman-organisationen Kariko et al.fandt, at LNP er en egnet bærer af mRNA in vivo og kan blive et værdifuldt værktøj til levering af mRNA, der koder for terapeutiske proteiner, og efterfølgende verificeret i forebyggelsen af ​​Zika-virus, HIV og tumorer [5] ][6][7][8].

I det tredje trin, i 2010 og 2013, opnåede Moderna og BioNTech successivt patentlicenser relateret til mRNA-syntese fra University of Pennsylvania til videreudvikling.Katalin blev også senior vice president for BioNTech i 2013 for at videreudvikle mRNA-vacciner.

I dag kan mRNA-vacciner bruges til infektionssygdomme, tumorer og astma.I tilfælde af COVID-19, der raser rundt om i verden, kan mRNA-vacciner spille en rolle som en fortrop.

04
Anvendelsesmulighederne for mRNA-vaccine i COVID-19

Med den globale epidemi af COVID-19 arbejder lande hårdt på at udvikle en vaccine til at bremse epidemien.Som en ny type vaccine har mRNA-vaccine spillet en ledende rolle i fremkomsten af ​​den nye kroneepidemi.Mange toptidsskrifter har rapporteret mRNA's rolle i SARS-CoV-2 nye coronavirus (figur 3).

Figur 3 Rapport om mRNA-vacciner for at forhindre ny coronavirus (fra NCBI)

Først og fremmest har mange forskere rapporteret forskning i mRNA-vaccine (SARS-CoV-2 mRNA) mod den nye coronavirus i mus.For eksempel: lipid nanopartikel-indkapslet-nukleosid-modificeret mRNA (mRNA-LNP)-vaccine, en enkeltdosis-injektion inducerer stærke type 1 CD4+ T- og CD8+ T-celleresponser, langlivede plasma- og hukommelses-B-celleresponser og robust og vedvarende neutraliserende antistofrespons.Dette indikerer, at mRNA-LNP-vaccine er en lovende kandidat mod COVID-19[9][10].

For det andet sammenlignede nogle videnskabsmænd virkningerne af SARS-CoV-2 mRNA og traditionelle vacciner.Sammenlignet med rekombinante proteinvacciner: mRNA-vacciner er langt bedre end proteinvacciner i germinal center-respons, Tfh-aktivering, neutraliserende antistofproduktion, specifikke hukommelses-B-celler og langlivede plasmaceller [11].

Da SARS-CoV-2 mRNA-vaccinekandidater gik ind i kliniske forsøg, blev der rejst bekymringer om den korte varighed af vaccinebeskyttelse.Forskere har udviklet en lipid-indkapslet form af en nukleosid-modificeret mRNA-vaccine kaldet mRNA-RBD.En enkelt injektion kan generere stærke neutraliserende antistoffer og cellulære responser og kan næsten fuldstændigt beskytte modelmus inficeret med 2019-nCoV, med høje niveauer af neutraliserende antistoffer bibeholdt i mindst 6,5 måneder.Disse data tyder på, at en enkelt dosis mRNA-RBD giver langsigtet beskyttelse mod SARS-CoV-2-udfordring [12].
Der er også forskere, der arbejder på at udvikle nye sikre og effektive vacciner mod COVID-19, såsom BNT162b-vaccinen.Beskyttede makakaber fra SARS-CoV-2, beskyttede de nedre luftveje mod viralt RNA, producerede stærkt potente antistoffer og viste ingen tegn på sygdomsforøgelse.To kandidater er i øjeblikket under evaluering i fase I forsøg, og evaluering i globale fase II/III forsøg er også i gang, og ansøgning er lige om hjørnet [13].

05
Status for mRNA-vaccine i verden

På nuværende tidspunkt er BioNTech, Moderna og CureVac kendt som verdens tre førende mRNA-terapiledere.Blandt dem er BioNTech og Moderna på forkant med forskning og udvikling af den nye kronevaccine.Moderna har fokuseret på forskning og udvikling af mRNA-relaterede lægemidler og vacciner.COVID-19 fase III forsøgsvaccinen mRNA-1273 er ​​virksomhedens hurtigst voksende projekt.BioNTech er også en verdensledende mRNA-lægemiddel- og vaccineforsknings- og udviklingsvirksomhed med i alt 19 mRNA-lægemidler/vacciner, hvoraf 7 er gået ind i den kliniske fase.CureVac har fokuseret på forskning og udvikling af mRNA-lægemidler/vacciner, og er den første virksomhed i verden, der etablerer en GMP-kompatibel RNA-produktionslinje med fokus på tumorer, infektionssygdomme og sjældne sygdomme.

Relaterede produkter:RNase-hæmmer
Nøgleord: miRNA-vaccine, RNA-isolering, RNA-ekstraktion, RNase-hæmmer

Referencer: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, et al.Undertrykkelse af RNA-genkendelse af toll-lignende receptorer: virkningen af ​​nukleosidmodifikation og RNA's evolutionære oprindelse[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, walisisk FA, et al.Inkorporering af pseudouridin i mRNA giver overlegen ikke-immunogen vektor med øget translationel kapacitet og biologisk stabilitet[J].Molekylær terapi, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Nylige fremskridt inden for liposomteknologier og deres anvendelser til systemisk genlevering[J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid nanopartikelteknologi til klinisk oversættelse af siRNA-terapi[J].Regnskab for kemisk forskning, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Ekspressionskinetik af nukleosid-modificeret mRNA leveret i lipid-nanopartikler til mus ad forskellige veje [J].Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2015.6.Zika-virusbeskyttelse ved en enkelt lavdosis nukleosid-modificeret mRNA-vaccination[J].Nature, 2017, 543(7644):248-251,7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Administration af nukleosid-modificeret mRNA, der koder for bredt neutraliserende antistof, beskytter humaniserede mus mod HIV-1-udfordring[J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, BHr-Mahmud H, Celik L, et al.Elimination af store tumorer i mus med mRNA-kodede bispecifikke antistoffer [J].Naturmedicin, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.En termostabil mRNA-vaccine mod COVID-19[J].Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.En enkelt immunisering med nukleosid-modificerede mRNA-vacciner fremkalder stærke cellulære og humorale immunresponser mod SARS-CoV-2 i mus - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA-vacciner fremmer potente antigen-specifikke germinale centerresponser forbundet med neutraliserende antistofgenerering[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.En enkeltdosis mRNA-vaccine giver langtidsbeskyttelse for hACE2-transgene mus fra SARS-CoV-2[J].Naturkommunikation.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Immunogene BNT162b-vacciner beskytter rhesus-makaker mod SARS-CoV-2[J].Natur, 2021:1-10.